O podstatě jevu jménem koronavirus
26. 3. 2020
/
František Ryšánek
čas čtení
21 minut
Dobrý den pane Čulíku,
nejsem pravidelným platícím abonentem - přesto mě pár článků
BL z poslední doby poňouká k reakci, která by asi patřila do diskusí pod jednotlivými tématy,
píše František Ryšánek.Nejsem odborník na medicínu, biochemii, ani epidemiologii. Součástí mého vzdělání jsou středoškolské základy biologie a trocha statistiky a ekonomie. V popisu práce mám diagnostiku elektroniky a regulačních systémů, takže mám řekněme sklon se ve věcech nimrat a pátrat po podstatě jevů, ptát se na ohavné principielní podrobnosti.
Pokud se týče tématu
"důležitou roli hraje počáteční infekční dávka" - v článku a debatě pod ním mi chybí následující vysvětlivka:
U konkrétního jednotlivce jde zřejmě o skutečně první expozici virionům, zárodkům infekce. O první "infekční dávku", která se začne v těle reprodukovat. O pár dnů až 2 týdny později, když už máte příznaky, máte v těle koncentraci virionů o pár řádů vyšší a už je jedno, kolik dalších pacientů na Vás kýchne (pokud neuvažujete ještě taky možnost nákazy více kmeny s neúplnou vzájemnou imunitou). Tzn. jde o to, minimalizovat u konkrétního jednotlivce intenzitu expozice na samotném začátku, dávno před propuknutím příznaků. "Izolovat zdravé lidi navzájem." Přesně proto má smysl, aby alespoň nějakou roušku nosili pokud možno všichni. I nedokonalá rouška snižuje jednak počet přenosů (ve smyslu počtu kusů dále nakažených konkrétním bacilonosičem), ale také právě počáteční infekční dávku v jednotlivých případech "předání nákazy".
Často vídám u infekcí udávaný určitý minimální počet "zárodků" (bakterií, virionů), který stačí k vyvolání onemocnění = k pomnožení infektu v těle hostitele. Z toho mi vyplývá, že menší počet nestačí = že si poradí "imunita první linie" i bez specifických protilátek. Při překročení této minimální dávky (jedná se spíš o nějaké statistické rozdělení než o ostré konkrétní číslo) dojde u jedince k exponenciálnímu množení zárodku a o pár dnů později k projevení příznaků. Důležité je, dát organismu co nejvíc času na rozpoznání nákazy a tvorbu protilátek. Pokud má infekt konkrétní rychlost reprodukce (násobek za jednotku času), lze dobu potřebnou pro dosažení určité "významné koncentrace" infektů v těle hostitele prodloužit právě minimalizací počáteční infekční dávky = dávky, ze které ta exponenciála startuje.
Tzn. máme tu dvě exponenciální funkce: množí se nám počty nakažených hostitelů v populaci, a množí se také viriony v těle jednotlivého hostitele. Roušky a omezení společenského kontaktu tlumí "koeficient množení" v populaci a snižují "počáteční dávku", ze které startuje exponenciála u jednotlivce.
Nepodařilo se mi dohledat nějaká statistická data, ohledně "minimalizace počáteční expozice". Zato jsem našel jednu čerstvou publikaci, která mluví o "virové zátěži" v průběhu "příznakově zjevných" fází individuálního onemocnění. A nebyla mi úplně jasná čísla a grafy, které článek uvádí. Zjistil jsem, že nerozumím principu používaných "dCt RT-PCR" testů. Tak jsem kolem toho trochu študoval. Ono z toho částečně vyplývá, co ty testy vlastně měří a jaké jsou zhruba meze jejich detekčních možností. Možná by to v kostce zajímalo i další laické publikum. Tak tedy:
Článek na serveru The Lancet ohledně zátěže viriony v průběhu onemocnění COVID-19:
"Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19"
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099%2820%2930232-2/fulltext#sec1
Doporučuji zejména grafy na konci nedlouhého textu článku.
Vrtalo mi hlavou, co ty grafy znamenají. A také v textu je krátká zmínka, že těžší případy vykazovaly opožděný nárůst "relativních hodnot delta Ct." ... co to číslo vlastně znamená? Jako že u těžkých případů rostlo detekovatelné promoření až později? Domnívám se že nikoli, přesně naopak, a zasluhuje to vysvětlivku.
Potřebnou zkratku (či alespoň náznak) jsem našel v následující PPT prezentaci - o principech fungování dCt RT-PCR testů:
https://www.researchgate.net/profile/Ahmed_Elsappah/publication/330145072_Basic_of_quantitative_real_time_PCR/links/5c2fc651a6fdccd6b5929108/Basic-of-quantitative-real-time-PCR?origin=publication_detail
Klíčová informace je na slajdu č.30.
Základní matematika toho nesložitého vzorečku není podána zrovna jasně, ale princip nakonec vysvítá. Vezmu to trochu zeširoka.
PCR = Polymerase Chain Reaction. RT znamená v tomto případě RealTime. Test je postavený tak, že detekuje určitý specifický úsek, sekvenci (v tomto případě) RNA, na kterou se váže nějaká "indikační molekula". Ta pak může třeba při vhodném osvětlení fluoreskovat apod. Prostě se hledané sekvence RNA "značkují".
Druhým stavebním kamenem je hromadné kopírování, zmnožení testované RNA. Odtud řetězová reakce s účastí polymerázy. Množení RNA ve vzorku je "mechanický" řízený proces na mrtvém/denaturovaném izolátu, doufám že to říkám správně. Nejedná se o přirozenou reprodukci původního živého virionu. Množení se provádí iterativně = v opakovaných krocích - a každý krok znásobí počet hledaných úseků RNA ve vzorku nějakým násobkem. Aby detekovaná sekvence RNA v testu "vysvitla", je potřeba nějaký počet iterací = opakovaných kroků záměrného množení RNA.
Po nějakém konkrétním počtu počtu množících kroků (iterací) by měl test překročit hranici pozitivního výsledku. Vzorek začne pod vhodným osvětlením světélkovat, nebo tak něco.
Pokud ani po velkém počtu množících kroků test není pozitivní, znamená to, že hledaná sekvence RNA nebyla nalezena - tady si nejsem jistý, zda skutečně kritérium pro "negativní test" takto vypadá (viz dále).
V případě pozitivního testu nás zajímá počet iterativních množících kroků, po kterém bylo pozitivního výsledku dosaženo - tento mezivýsledek se značí Ct. Písmenko T = Threshold. Počet iterací pro dosažení detekovatelné prahové koncentrace. Viz graf na slajdu 30.
Testy jsou ovšem navíc "diferenciální". Porovnává se hodnota Ct měřeného vzorku s "referenčním" či "kontrolním" vzorkem. (Z toho by mi plynulo, že i "jalový" vzorek nakonec po nějakém počtu iterací "zazáří" ?)
A právě v tom "diferenciálním" vzorečku vidím prostor pro dvojí interpretaci (guláš). Jedná se vždycky buď o rozdíl dvou hodnot, nebo podíl dvou hodnot (naměřeného počtu iterací vs. referenčního "základu").
Nejde ovšem ani tak o rozdíl vs. podíl. Zmíněné dvě varianty vzorce spočívají v tom, zda výsledné rozdílové číslo
dCt = Ct - Ct(ref)
nebo naopak
dCt = Ct(ref) - Ct
Tzn. jde mi o znaménko posuzovaného výsledku.
Graf v článku na The Lancet podle mého zobrazuje data tím způsobem, že *vyšší* hodnota dCt znamená vyšší počet iterací
= déle trvalo, než se množením dosáhlo prahové koncentrace
= koncentrace hledaného infektu ve vzorku byla *nižší*.
Prostě osa Y v grafu má oproti naší intuici "otočené znaménko".
= hodnoty v čase rostoucí znamenají, že nemoc odchází,
koncentrace infektu se naředila.
= poznámka, že případy s těžším průběhem vykazují pozdější nárůst hodnot dCt odpovídá intuitivně odhadnutelnému vývoji, že těžší případy mají už od počátku příznaků vyšší koncentraci infekce v těle pacienta a tato klesá později/pomaleji, zotavení trvá déle.
Na těch dvou grafech mi došlo, že u různých autorů může mít osa Y u "vývoje PCR v čase" jednu či druhou polaritu, a zejm. u různých zkrácených / destilovaných článků může být pro laika těžké na první pohled určit, co ten graf vlastně říká
Seznam různých testů v přehledovém PDF od WHO je užitečný v tom, aby si člověk uvědomil meze detekčních schopností různých testů.
Např. PCR a složitější sekvenační testy (včetně kompletního přečtení RNA genomu ze vzorku, což je "vyšší level" oproti prosté rutinní PCR detekci) v principu potřebují určitou minimální úroveň koncentrace nákazy, aby test vyšel pozitivní. Takže nefungují nejen na úplném začátku, ale nejspíš ani zpětně po zotavení pacienta.
Druhý velmi populární test jsou serologické testy na hladinu specifických protilátek. Pozitivní výsledek testu v tomto případě vyžaduje, aby testovaný pacient měl již vytvořené protilátky = aby u něj již nějakou dobu probíhala obranná reakce proti dané infekci.
Serologické testy vycházejí pozitivní i nějakou dobu po zotavení, hladina specifických protilátek postupně klesá - lze podle ní usuzovat i na intenzitu obranné reakce, tzn. na fázi onemocnění.
Nevím jak dlouho po proběhlé infekci jsou serologické testy pozitivní u COVIDu. Třeba u některých běžných druhů latentně perzistujících infekcí můžou být serologické testy pozitivní prakticky prakticky doživotně. Mezi serologické=protilátkové testy patří tuším např. "rychlotesty" určené k plošnému testování populace.
Jak PCR, tak serologické testy mají určité procento falešně negativních výsledků - a lze se domnívat, že falešně negativní budou zejména na počátku inkubační doby, po určitou dobu od přenosu počáteční infekční dávky.
Např. i ve výše uvedeném článku ohledně infekční zátěže (a o její korelaci se závažností průběhu onemocnění) je třeba si uvědomit, že jedinci v testovaném "souboru pozorování" se "dostali do hledáčku" patrně až ve chvíli, kdy se u nich projevily příznaky - nebo snad byli otestováni preventivně, na základě kontaktu s někým dalším, kdo se již "projevil"? V článku se doslova mluví o vývoji hodnot dCt "od okamžiku onemocnění".
To znamená, že ten soubor dat nepostihuje rané, bezpříznakové fáze infekce. Jaká byla počáteční infekční dávka a jak dlouho bezpříznaková fáze trvala. Čili tolik k "čerstvé" hypotéze, že na závažnost průběhu může mít vliv počáteční dávka.
Osobně sleduji vývoj oficiálních čísel z Číny někdy od začátku února - na tomto grafu:
https://en.wikipedia.org/wiki/Template:2019%E2%80%9320_coronavirus_pandemic_data/Mainland_China_medical_cases_chart
V hlavičce grafu si kliknutím vypněte "last 15 days" a naopak zapněte všechny jednotlivé měsíce.
Můžeme mít jistě pochybnosti o "kvalitě" těch dat v mnoha ohledech: nakolik jsou ovlivněna přímým rozhodnutím strany, důsledností a kapacitou testování apod. Pokud jim přesto připustíme určitou informační hodnotu, lze z nich na ledacos usuzovat, a odrazit se od nich k dalším otázkám.
Například z nich na první pohled vyplývá průměrná doba zotavení podchycených jedinců lehce přes dva týdny. Dále pokud si uvědomíme, že v prvních únorových dnech zavedla čínská vláda razantní karanténní opatření, dá se usuzovat, že tato "zabrala" se zpožděním asi 2 týdnů. Reakce na karanténu nebyla skoková, "rozlila se" v čase podle nějakého statistického rozdělení.
Přesto je na grafu patrný odklon od počáteční rozpustilé exponenciály ke konvexnímu trendu a ustálení - a ta inflexe nastala cca po dvou týdnech (bohužel zhruba v době, kdy navíc oficiální místa zalavírovala s metodikou vykazování = pouze přímé laboratorní testy vs. vč. klinických diagnóz podle rentgenu).
Proč to říkám: U nás vláda zavřela školy cca 10.3., to je před 15 dny, a o pár dnů později přibyly povinné roušky a omezení provozu v obchodech. Taky na našich číslech je vidět, že denní přírůstky nakažených už nejsou +40% až +60%, kde byly kolem 10.-11.3., ale máme za sebou dva dny +11% a včera +14%
https://onemocneni-aktualne.mzcr.cz/covid-19 (ta procenta si počítám sám).
A po cca třech týdnech máme první mrtvé.
Tak jako v Číně, i u nás je samozřejmě otázkou, nakolik ta čísla odrážejí realitu v populaci, vs. důkladnost testování. Přesto bych velmi doporučoval nepropadat beznaději. Je možné, že během týdne budeme moci konstatovat podobnou inflexi, k jaké došlo v "čínských" datech zhruba před měsícem nebo 5 týdny.
Asi všichnu v duchu spekulujeme, zda naše relativně skromnější opatření mohou mít podobně citelný účinek, jako to co provedla Čína. A s napětím čekáme, co se stane v Číně (se zpožděním cca 2 týdny), až začne uvolňovat sevření karantény.
Ona v Číně se už před pár týdny znovu začala rozbíhat výroba. Firmy dodržují i interně důsledná opatření proti šíření infekce, která jim jednotlivě diktují místní samosprávy. Pracují v rouškách, dezinfikují, mají další režimová opatření - ale znovu fungují a vyrábějí, a na číslech v oficiálním grafu se moc nemění, pokud za změnu nepovažujete posun od dennních přírůstků z 0.2 promile na 0.6-1 promile.
Všimněte si, že v Číně začali zavádět razantní opatření na přelomu ledna a února - po dvou měsících tutlání a odmítání a poté, co "interní gastarbeiteři" rozvezli nákazu po celé zemi během svátků.
Preventivní opatření začala de facto prodloužením oslav čínského Nového roku o týden (koncem ledna). Pokud jejich konečná oficiální čísla jsou 80 000 nakažených, je to v miliardové populaci asi 1/10 000 (řádově 10^-4). A moc nevěřím, že dokázali pozavírat do karantény celý venkov. Takže si skoro myslím, že ta čísla zrcadlí skutečnost určitým procentem, a že už tu epidemii mají za sebou.
Dále si ta jejich čísla srovnejte s naší situací: u nás jsme se tetelili zvědavostí, kdy budeme mít prvního nemocného, a testovali jsme relativně důsledně na několika frontách. První citelná protiopatření přišla řádově 10 dnů od prvních detekovaných nákaz. Pravda je, že nás "zaplavují" bacilonosiči z více stran (kdežto Čína začínala od nulového pacienta), což náběh počtu detekovaných případů jistě zvedá.
Momentálně máme asi 1700 nakažených. To je už taky asi 10^-4 celkové populace. A přestože ani my netestujeme důsledně, něco může říkat počet mrtvých. Šest, to je asi 0.35 procenta nakažených. Přitom právě poměr počtu mrtvých k počtu detekovaných nákaz vypovídá asi nejvíc o důslednosti testování a o kvalitě zdravotnického systému.
Bohužel je pravda, že co do posuzování smrtnosti jsme teprve zcela na začátku, čistě s ohledem na obvyklou délku trvání nemoci. Přesto si dovolím opatrný optimismus.
K tomuto neradostnému tématu si vybavuji poznámku z jednoho zahraničního epidemiologického povídání (tuším byl link na
BL), že v téhle epidemii absolutní počet mrtvých v konkrétní zemi možná nejlíp vypovídá (nepřímo) o procentu promoření populace v situaci, kdy testování není dokonalé, případně není žádné.
Slýchám drby, že v ČR u určitých výběrových skupin populace byly provedeny plošné testy - a že pozitivní jsou už v docela vysokém procentu.
Pokud by nás zajímalo, jakou lze očekávat úroveň kolektivní imunity = promořenosti mírnými formami COVID-19 v naší populaci, podle mého není potřeba testovat VŠECHNY. Pokud bude k dispozici trochu spolehlivý serologický test, mělo by pro vcelku dobrou představu stačit, otestovat kvalitně zvolený výběrový vzorek populace. Napříč profesemi, věkovými skupinami, zeměpisnými kraji, městem vs. venkovem. Třeba jenom 1000 lidí. Vlastně by pro slušnou představu úplně stačilo, pokud by test měl přibližně známé procento falešně negativních výsledků - klidně nížší desítky procent. Nevím o tom, že by někdo takový výběrový test provedl, nebo třeba jenom veřejně navrhl jeho provedení.
Osobně opatrně doufám, že to všechno dohromady znamená, že Čína má epidemii za sebou, a že kolektivní imunita jejich populace už letošní jarní vlnu COVIDu "podrží na uzdě". A že u nás lze očekávat podobný vývoj, oproti Číně třeba o měsíc opožděný.
Domnívám se, že to naše vláda v rámci možností řeší přiměřeně a že to zvládáme. Drastické zásahy typu "striktní zákaz vycházení na 3 týdny, zásobování zajistí stát, nestarejte se" jsou u nás doufám sci-fi. Dost mě v této rovině uklidňuje, že premiér rozumí kšeftu, má představu o hospodářství a logistice, a konkrétně má podrobné insider informace z fungování komerčního zemědělství a potravinářství, zřejmě také v souvislosti s logistikou. Vested interest (jeho vlastní soukromý zájem) má myslím v tomto případě svou dílčí pozitivní stránku.
Náš stát má co dělat s distribucí roušek do nemocnic a měřením teploty na hranicích - nedokážu si představit, jak by vypadal přechod z tržně-ekonomického zásobování obyvatelstva potravinami skokem přes noc na centrálně plánovaný řetězec, ze kterého by byla a priori vyloučena celá stávající infrastruktura (lidi, dopravní prostředky, organizační uspořádání). To zásobování zajišťují zase jenom lidi, konkrétní profese, a není jich málo. V podstatě nemá smysl "všechny zavřít". Je toho docela dost, co společnost potřebuje k alespoň omezenému fungování. Navíc zásobování potravinami je věc logistiky jenom ve velmi krátkém horizontu. Ve výhledu pár týdnů je třeba udržet v chodu zemědělství, a to globálně, navzdory globální pandemii.
Sanovat výpadky příjmů konkrétních podnikatelů tištěním peněz lze taky jenom v omezené míře. Představme si hypotetickou variantu, kdy by stát zakázal lidem pracovat, ale všem by jim platil ušlou mzdu tištěním peněz. Jaký by byl výsledek? Co by si lidi za ty peníze koupili, když by nikdo nepracoval? Kde by se vzalo zboží ke koupi, kdo by druhému poskytl služby, jejichž podstatou je práce někoho druhého? Jedná se o absurdně hyperučebnicový případ, jak způsobit hyperinflaci, skončit po uši ve státním hyperdluhu a vygumovat individuální úspory v hotových penězích - v tomto ohledu něco na úrovni měnové reformy z roku 1953. Popravdě plošným omezením obratu v ekonomice lze očekávat spíše nižší transakční poptávku po penězích = neoliberální monetaristický přístup by velel spíše část peněžní zásoby stáhnout.
V principu nepotřebujeme tisknout peníze. Potřebujeme všichni zůstat v práci, potřebujeme fungovat. Peníze jsou jenom prostředek směny, mazivo fungování reálné ekonomiky. Problémem není málo peněz, problémem je zákaz práce. V tomto smyslu tleskám rozumným opatřením k zamezení šíření infekce, ale pokud možno bez 100% zaseknutí velkých sektorů národního hospodářství, reálné ekonomiky. V tomto kontextu má smysl i přiměřená podpora lidí, kterým na pár týdnů vypadnou příjmy, a kteří fungují od výplaty k výplatě - což bude bohužel velká část populace pod průměrnou výší výdělku (to není myšleno jako urážka, ale jako statisticky principielně podložená skutečnost).
Asi bych měl nějak skončit. Dosavadní vývoj statistických čísel z Číny dává naději, že budeme během pár týdnů z nejhoršího venku. Bohužel je Čína jenom asi o ten měsíc napřed před námi - o ten měsíc, který nejspíš rozhodne i u nás.
Vypláchnout ekonomiku čerstvě tištěnými penězi může být krátkozraký nápad - abychom nevylili dítě s vaničkou. Podporu ano - slabým a zranitelným, dokud nezbytný zákaz práce neskončí.
Zatím to naštěstí vypadá, že COVID není morová rána.
11198
Diskuse