O podstatě jevu jménem koronavirus

26. 3. 2020 / František Ryšánek

Dobrý den pane Čulíku,

nejsem pravidelným platícím abonentem - přesto mě pár článků BL z  poslední doby poňouká k reakci, která by asi patřila do diskusí pod  jednotlivými tématy, píše František Ryšánek.

Nejsem odborník na medicínu, biochemii, ani epidemiologii. Součástí mého vzdělání jsou středoškolské základy biologie a trocha statistiky a ekonomie. V popisu práce mám diagnostiku elektroniky a  regulačních systémů, takže mám řekněme sklon se ve věcech nimrat a  pátrat po podstatě jevů, ptát se na ohavné principielní podrobnosti.

Pokud se týče tématu "důležitou roli hraje počáteční infekční dávka"  - v článku a debatě pod ním mi chybí následující vysvětlivka:
 

U konkrétního jednotlivce jde zřejmě o skutečně první expozici  virionům, zárodkům infekce. O první "infekční dávku", která se začne  v těle reprodukovat. O pár dnů až 2 týdny později, když už máte  příznaky, máte v těle koncentraci virionů o pár řádů vyšší a už je jedno, kolik dalších pacientů na Vás kýchne (pokud neuvažujete ještě  taky možnost nákazy více kmeny s neúplnou vzájemnou imunitou). Tzn.  jde o to, minimalizovat u konkrétního jednotlivce intenzitu expozice  na samotném začátku, dávno před propuknutím příznaků. "Izolovat  zdravé lidi navzájem." Přesně proto má smysl, aby alespoň nějakou  roušku nosili pokud možno všichni. I nedokonalá rouška snižuje jednak  počet přenosů (ve smyslu počtu kusů dále nakažených konkrétním  bacilonosičem), ale také právě počáteční infekční dávku v jednotlivých případech "předání nákazy".

Často vídám u infekcí udávaný určitý minimální počet "zárodků"  (bakterií, virionů), který stačí k vyvolání onemocnění = k pomnožení  infektu v těle hostitele. Z toho mi vyplývá, že menší počet nestačí =  že si poradí "imunita první linie" i bez specifických protilátek. Při překročení této minimální dávky (jedná se spíš o nějaké statistické  rozdělení než o ostré konkrétní číslo) dojde u jedince k  exponenciálnímu množení zárodku a o pár dnů později k projevení  příznaků. Důležité je, dát organismu co nejvíc času na rozpoznání nákazy a tvorbu protilátek. Pokud má infekt konkrétní rychlost  reprodukce (násobek za jednotku času), lze dobu potřebnou pro  dosažení určité "významné koncentrace" infektů v těle hostitele  prodloužit právě minimalizací počáteční infekční dávky = dávky, ze  které ta exponenciála startuje.

Tzn. máme tu dvě exponenciální funkce: množí se nám počty nakažených  hostitelů v populaci, a množí se také viriony v těle jednotlivého  hostitele. Roušky a omezení společenského kontaktu tlumí "koeficient  množení" v populaci a snižují "počáteční dávku", ze které startuje  exponenciála u jednotlivce.

Nepodařilo se mi dohledat nějaká statistická data, ohledně  "minimalizace počáteční expozice". Zato jsem našel jednu čerstvou  publikaci, která mluví o "virové zátěži" v průběhu "příznakově  zjevných" fází individuálního onemocnění. A nebyla mi úplně jasná  čísla a grafy, které článek uvádí. Zjistil jsem, že nerozumím  principu používaných "dCt RT-PCR" testů. Tak jsem kolem toho trochu  študoval. Ono z toho částečně vyplývá, co ty testy vlastně měří a  jaké jsou zhruba meze jejich detekčních možností. Možná by to v  kostce zajímalo i další laické publikum. Tak tedy:

Článek na serveru The Lancet ohledně zátěže viriony v průběhu  onemocnění COVID-19:

"Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19"

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099%2820%2930232-2/fulltext#sec1


Doporučuji zejména grafy na konci nedlouhého textu článku.

Vrtalo mi hlavou, co ty grafy znamenají. A také v textu je krátká  zmínka, že těžší případy vykazovaly opožděný nárůst "relativních  hodnot delta Ct." ... co to číslo vlastně znamená? Jako že u těžkých  případů rostlo detekovatelné promoření až později? Domnívám se že  nikoli, přesně naopak, a zasluhuje to vysvětlivku.

Potřebnou zkratku (či alespoň náznak) jsem našel v následující PPT  prezentaci - o principech fungování dCt RT-PCR testů:

https://www.researchgate.net/profile/Ahmed_Elsappah/publication/330145072_Basic_of_quantitative_real_time_PCR/links/5c2fc651a6fdccd6b5929108/Basic-of-quantitative-real-time-PCR?origin=publication_detail

Klíčová informace je na slajdu č.30.

Základní matematika toho nesložitého vzorečku není podána zrovna  jasně, ale princip nakonec vysvítá. Vezmu to trochu zeširoka.

PCR = Polymerase Chain Reaction. RT znamená v tomto případě RealTime. Test je postavený tak, že detekuje určitý specifický úsek, sekvenci  (v tomto případě) RNA, na kterou se váže nějaká "indikační molekula".  Ta pak může třeba při vhodném osvětlení fluoreskovat apod. Prostě se  hledané sekvence RNA "značkují".

Druhým stavebním kamenem je hromadné kopírování, zmnožení testované  RNA. Odtud řetězová reakce s účastí polymerázy. Množení RNA ve vzorku  je "mechanický" řízený proces na mrtvém/denaturovaném izolátu, doufám  že to říkám správně. Nejedná se o přirozenou reprodukci původního  živého virionu. Množení se provádí iterativně = v opakovaných krocích  - a každý krok znásobí počet hledaných úseků RNA ve vzorku nějakým  násobkem. Aby detekovaná sekvence RNA v testu "vysvitla", je potřeba  nějaký počet iterací = opakovaných kroků záměrného množení RNA.

Po nějakém konkrétním počtu počtu množících kroků (iterací) by měl  test překročit hranici pozitivního výsledku. Vzorek začne pod vhodným  osvětlením světélkovat, nebo tak něco.

Pokud ani po velkém počtu množících kroků test není pozitivní,  znamená to, že hledaná sekvence RNA nebyla nalezena - tady si nejsem  jistý, zda skutečně kritérium pro "negativní test" takto vypadá (viz dále).

V případě pozitivního testu nás zajímá počet iterativních množících  kroků, po kterém bylo pozitivního výsledku dosaženo - tento  mezivýsledek se značí Ct. Písmenko T = Threshold. Počet iterací pro  dosažení detekovatelné prahové koncentrace. Viz graf na slajdu 30.

Testy jsou ovšem navíc "diferenciální". Porovnává se hodnota Ct  měřeného vzorku s "referenčním" či "kontrolním" vzorkem. (Z toho by mi plynulo, že i "jalový" vzorek nakonec po nějakém počtu iterací "zazáří" ?)

A právě v tom "diferenciálním" vzorečku vidím prostor pro dvojí  interpretaci (guláš). Jedná se vždycky buď o rozdíl dvou hodnot, nebo  podíl dvou hodnot (naměřeného počtu iterací vs. referenčního  "základu").
 
Nejde ovšem ani tak o rozdíl vs. podíl. Zmíněné dvě  varianty vzorce spočívají v tom, zda výsledné rozdílové číslo
   dCt = Ct - Ct(ref)
nebo naopak
   dCt = Ct(ref) - Ct
 Tzn. jde mi o znaménko posuzovaného výsledku.

Graf v článku na The Lancet podle mého zobrazuje data tím způsobem,  že *vyšší* hodnota dCt znamená vyšší počet iterací
 
= déle trvalo, než se množením dosáhlo prahové koncentrace
= koncentrace hledaného infektu ve vzorku byla *nižší*.

Prostě osa Y v grafu má oproti naší intuici "otočené znaménko".

= hodnoty v čase rostoucí znamenají, že nemoc odchází,
koncentrace infektu se naředila.

= poznámka, že případy s těžším průběhem vykazují pozdější nárůst  hodnot dCt odpovídá intuitivně odhadnutelnému vývoji, že těžší případy mají už od počátku příznaků vyšší koncentraci infekce v těle  pacienta a tato klesá později/pomaleji, zotavení trvá déle.

Na těch dvou grafech mi došlo, že u různých autorů může mít osa Y u  "vývoje PCR v čase" jednu či druhou polaritu, a zejm. u různých  zkrácených / destilovaných článků může být pro laika těžké na první  pohled určit, co ten graf vlastně říká

Seznam různých testů v přehledovém PDF od WHO je užitečný v tom, aby  si člověk uvědomil meze detekčních schopností různých testů.

Např. PCR a složitější sekvenační testy (včetně kompletního přečtení  RNA genomu ze vzorku, což je "vyšší level" oproti prosté rutinní PCR  detekci) v principu potřebují určitou minimální úroveň koncentrace  nákazy, aby test vyšel pozitivní. Takže nefungují nejen na úplném  začátku, ale nejspíš ani zpětně po zotavení pacienta.

Druhý velmi populární test jsou serologické testy na hladinu  specifických protilátek. Pozitivní výsledek testu v tomto případě  vyžaduje, aby testovaný pacient měl již vytvořené protilátky = aby u  něj již nějakou dobu probíhala obranná reakce proti dané infekci.

Serologické testy vycházejí pozitivní i nějakou dobu po zotavení,  hladina specifických protilátek postupně klesá - lze podle ní  usuzovat i na intenzitu obranné reakce, tzn. na fázi onemocnění.

Nevím jak dlouho po proběhlé infekci jsou serologické testy pozitivní u COVIDu. Třeba u některých běžných druhů latentně perzistujících  infekcí můžou být serologické testy pozitivní prakticky prakticky doživotně. Mezi serologické=protilátkové testy patří tuším např. "rychlotesty"  určené k plošnému testování populace.

Jak PCR, tak serologické testy mají určité procento falešně  negativních výsledků - a lze se domnívat, že falešně negativní budou  zejména na počátku inkubační doby, po určitou dobu od přenosu  počáteční infekční dávky.

Např. i ve výše uvedeném článku ohledně infekční zátěže  (a o její korelaci se závažností průběhu onemocnění) je třeba si uvědomit, že jedinci v testovaném "souboru pozorování" se "dostali do hledáčku" patrně až ve chvíli, kdy se u nich projevily  příznaky - nebo snad byli otestováni preventivně, na základě kontaktu  s někým dalším, kdo se již "projevil"? V článku se doslova mluví o  vývoji hodnot dCt "od okamžiku onemocnění".

To znamená, že ten soubor dat nepostihuje rané, bezpříznakové fáze  infekce. Jaká byla počáteční infekční dávka a jak dlouho  bezpříznaková fáze trvala. Čili tolik k "čerstvé" hypotéze, že na  závažnost průběhu může mít vliv počáteční dávka.

Osobně sleduji vývoj oficiálních čísel z Číny někdy od začátku února  - na tomto grafu:

https://en.wikipedia.org/wiki/Template:2019%E2%80%9320_coronavirus_pandemic_data/Mainland_China_medical_cases_chart

V hlavičce grafu si kliknutím vypněte "last 15 days" a naopak zapněte  všechny jednotlivé měsíce.

Můžeme mít jistě pochybnosti o "kvalitě" těch dat v mnoha ohledech:  nakolik jsou ovlivněna přímým rozhodnutím strany, důsledností a  kapacitou testování apod. Pokud jim přesto připustíme určitou informační hodnotu, lze z nich na ledacos usuzovat, a odrazit se od  nich k dalším otázkám.

Například z nich na první pohled vyplývá průměrná doba zotavení  podchycených jedinců lehce přes dva týdny. Dále pokud si uvědomíme, že v prvních únorových dnech zavedla čínská  vláda razantní karanténní opatření, dá se usuzovat, že tato "zabrala"  se zpožděním asi 2 týdnů. Reakce na karanténu nebyla skoková,  "rozlila se" v čase podle nějakého statistického rozdělení.

Přesto je  na grafu patrný odklon od počáteční rozpustilé exponenciály ke  konvexnímu trendu a ustálení - a ta inflexe nastala cca po dvou  týdnech (bohužel zhruba v době, kdy navíc oficiální místa  zalavírovala s metodikou vykazování = pouze přímé laboratorní testy  vs. vč. klinických diagnóz podle rentgenu).

Proč to říkám: U nás vláda zavřela školy cca 10.3., to je před 15 dny, a o pár dnů později přibyly povinné roušky a omezení provozu v  obchodech. Taky na našich číslech je vidět, že denní přírůstky  nakažených už nejsou +40% až +60%, kde byly kolem 10.-11.3., ale máme  za sebou dva dny +11% a včera +14% https://onemocneni-aktualne.mzcr.cz/covid-19  (ta procenta si počítám sám).

A po cca třech týdnech máme první mrtvé.

Tak jako v Číně, i u nás je samozřejmě otázkou, nakolik ta čísla odrážejí realitu v populaci, vs. důkladnost testování. Přesto bych  velmi doporučoval nepropadat beznaději. Je možné, že během týdne  budeme moci konstatovat podobnou inflexi, k jaké došlo v "čínských"  datech zhruba před měsícem nebo 5 týdny.

Asi všichnu v duchu spekulujeme, zda naše relativně skromnější  opatření mohou mít podobně citelný účinek, jako to co provedla Čína. A s napětím čekáme, co se stane v Číně (se zpožděním cca 2 týdny), až začne uvolňovat sevření karantény.

Ona v Číně se už před pár týdny znovu začala rozbíhat výroba. Firmy dodržují i interně důsledná opatření proti šíření infekce,  která jim jednotlivě diktují místní samosprávy. Pracují v rouškách,  dezinfikují, mají další režimová opatření - ale znovu fungují a  vyrábějí, a na číslech v oficiálním grafu se moc nemění, pokud za změnu nepovažujete posun od dennních přírůstků z 0.2 promile na 0.6-1 promile.

Všimněte si, že v Číně začali zavádět razantní opatření na přelomu  ledna a února - po dvou měsících tutlání a odmítání a poté, co  "interní gastarbeiteři" rozvezli nákazu po celé zemi během svátků.

Preventivní opatření začala de facto prodloužením oslav čínského  Nového roku o týden (koncem ledna). Pokud jejich konečná oficiální čísla jsou 80 000 nakažených, je to v miliardové populaci asi 1/10 000 (řádově 10^-4). A moc nevěřím, že dokázali pozavírat do karantény  celý venkov. Takže si skoro myslím, že ta čísla zrcadlí skutečnost  určitým procentem, a že už tu epidemii mají za sebou.

Dále si ta jejich čísla srovnejte s naší situací: u nás jsme se  tetelili zvědavostí, kdy budeme mít prvního nemocného, a testovali  jsme relativně důsledně na několika frontách. První citelná  protiopatření přišla řádově 10 dnů od prvních detekovaných nákaz. Pravda je, že nás "zaplavují" bacilonosiči z více stran (kdežto Čína  začínala od nulového pacienta), což náběh počtu detekovaných případů jistě zvedá.

Momentálně máme asi 1700 nakažených. To je už taky asi 10^-4 celkové populace. A přestože ani my netestujeme důsledně, něco může říkat počet  mrtvých. Šest, to je asi 0.35 procenta nakažených. Přitom právě poměr počtu mrtvých k počtu detekovaných nákaz vypovídá asi  nejvíc o důslednosti testování a o kvalitě zdravotnického systému.

Bohužel je pravda, že co do posuzování smrtnosti jsme teprve zcela na začátku, čistě s ohledem na obvyklou délku trvání nemoci. Přesto si  dovolím opatrný optimismus.

K tomuto neradostnému tématu si vybavuji poznámku z jednoho  zahraničního epidemiologického povídání (tuším byl link na BL), že v  téhle epidemii absolutní počet mrtvých v konkrétní zemi možná nejlíp  vypovídá (nepřímo) o procentu promoření populace v situaci, kdy  testování není dokonalé, případně není žádné.

Slýchám drby, že v ČR u určitých výběrových skupin populace byly  provedeny plošné testy - a že pozitivní jsou už v docela vysokém   procentu.

Pokud by nás zajímalo, jakou lze očekávat úroveň kolektivní imunity =  promořenosti mírnými formami COVID-19 v naší populaci, podle mého  není potřeba testovat VŠECHNY. Pokud bude k dispozici trochu  spolehlivý serologický test, mělo by pro vcelku dobrou představu  stačit, otestovat kvalitně zvolený výběrový vzorek populace. Napříč  profesemi, věkovými skupinami, zeměpisnými kraji, městem vs.  venkovem. Třeba jenom 1000 lidí. Vlastně by pro slušnou představu  úplně stačilo, pokud by test měl přibližně známé procento falešně  negativních výsledků - klidně nížší desítky procent.  Nevím o tom, že by někdo takový výběrový test provedl, nebo třeba  jenom veřejně navrhl jeho provedení.

Osobně opatrně doufám, že to všechno dohromady znamená, že Čína má  epidemii za sebou, a že kolektivní imunita jejich populace už letošní  jarní vlnu COVIDu "podrží na uzdě". A že u nás lze očekávat podobný  vývoj, oproti Číně třeba o měsíc opožděný.


Domnívám se, že to naše vláda v rámci možností řeší přiměřeně a že to  zvládáme. Drastické zásahy typu "striktní zákaz vycházení na 3 týdny,  zásobování zajistí stát, nestarejte se" jsou u nás doufám sci-fi. Dost mě v této rovině uklidňuje, že premiér rozumí kšeftu, má  představu o hospodářství a logistice, a konkrétně má podrobné insider  informace z fungování komerčního zemědělství a potravinářství, zřejmě  také v souvislosti s logistikou. Vested interest  (jeho vlastní soukromý zájem) má myslím v tomto  případě svou dílčí pozitivní stránku.

Náš stát má co dělat s distribucí roušek do nemocnic a měřením  teploty na hranicích - nedokážu si představit, jak by vypadal přechod  z tržně-ekonomického zásobování obyvatelstva potravinami skokem přes  noc na centrálně plánovaný řetězec, ze kterého by byla a priori  vyloučena celá stávající infrastruktura (lidi, dopravní prostředky,  organizační uspořádání). To zásobování zajišťují zase jenom lidi,  konkrétní profese, a není jich málo. V podstatě nemá smysl "všechny  zavřít". Je toho docela dost, co společnost potřebuje k alespoň  omezenému fungování. Navíc zásobování potravinami je věc logistiky  jenom ve velmi krátkém horizontu. Ve výhledu pár týdnů je třeba  udržet v chodu zemědělství, a to globálně, navzdory globální  pandemii.

Sanovat výpadky příjmů konkrétních podnikatelů tištěním peněz lze  taky jenom v omezené míře. Představme si hypotetickou variantu, kdy  by stát zakázal lidem pracovat, ale všem by jim platil ušlou mzdu  tištěním peněz. Jaký by byl výsledek? Co by si lidi za ty peníze  koupili, když by nikdo nepracoval? Kde by se vzalo zboží ke koupi,  kdo by druhému poskytl služby, jejichž podstatou je práce někoho druhého? Jedná se o absurdně hyperučebnicový případ, jak způsobit  hyperinflaci, skončit po uši ve státním hyperdluhu a vygumovat  individuální úspory v hotových penězích - v tomto ohledu něco na úrovni měnové reformy z roku 1953. Popravdě plošným omezením obratu v ekonomice lze očekávat spíše nižší transakční poptávku po penězích = neoliberální monetaristický přístup by velel spíše část peněžní zásoby stáhnout.

V principu nepotřebujeme tisknout peníze. Potřebujeme všichni zůstat  v práci, potřebujeme fungovat. Peníze jsou jenom prostředek směny,  mazivo fungování reálné ekonomiky. Problémem není málo peněz,  problémem je zákaz práce. V tomto smyslu tleskám rozumným opatřením k zamezení šíření infekce, ale pokud možno bez 100% zaseknutí velkých  sektorů národního hospodářství, reálné ekonomiky. V tomto kontextu má  smysl i přiměřená podpora lidí, kterým na pár týdnů vypadnou příjmy,  a kteří fungují od výplaty k výplatě - což bude bohužel velká část  populace pod průměrnou výší výdělku (to není myšleno jako urážka, ale  jako statisticky principielně podložená skutečnost).

Asi bych měl nějak skončit. Dosavadní vývoj statistických čísel z Číny dává naději, že budeme během pár týdnů z nejhoršího venku. Bohužel je Čína jenom asi o ten měsíc napřed před námi - o ten měsíc, který nejspíš rozhodne i u nás.

Vypláchnout ekonomiku čerstvě tištěnými penězi může být krátkozraký nápad - abychom nevylili dítě s vaničkou. Podporu ano - slabým a  zranitelným, dokud nezbytný zákaz práce neskončí.

Zatím to naštěstí vypadá, že COVID není morová rána.
 
0
Vytisknout
2602

Diskuse

Obsah vydání | 27. 3. 2020